深圳中山妇产医院
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2026.08.28
2026年8月21日，以深圳中山妇产医院为第一署名单位和第一通讯单位的研究论文《An endometrial immune atlas across the female menstrual cycle reveals lymphoid aggregates compromise pregnancy》在《Nature Communications》(最新影响因子18.1)正式在线发表。
这项研究系统描绘了健康女性全月经周期子宫内膜免疫细胞的动态变化规律，并在此基础上进一步解析慢性子宫内膜炎(chronic endometritis，CE)中异常淋巴细胞聚集的特征及其与不良妊娠结局之间的关系，为理解子宫内膜免疫环境如何影响胚胎着床和妊娠提供了新的理论依据。
研究背景
子宫内膜每个月经周期都要经历一轮增生、分泌与脱落，其中的免疫细胞也随之改变。哪一类细胞在什么阶段增多、又在什么阶段退场，决定了子宫黏膜微环境能否在着床窗口期为胚胎做好准备，是生殖免疫领域长期关注的核心问题。过去，由于缺乏覆盖完整月经周期的健康参照图谱，我们对这些问题的认识仍然有限。
覆盖月经周期8个阶段的子宫内膜免疫图谱
本研究首次系统解析了53位健康女性志愿者捐赠的子宫内膜样本，覆盖月经期、增殖早中晚期、分泌早中晚期和经前期共8个阶段，经质控获得147,468个CD45⁺免疫细胞，鉴定出8大谱系、38种免疫细胞亚型或状态，建立了覆盖全月经周期的高分辨率子宫内膜免疫图谱。
NK细胞与T细胞是内膜免疫细胞的主体，合计约占80%。从增殖期到分泌期，NK细胞比例总体升高、T细胞比例降低，单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞增加。各NK亚群变化不同：CD103⁺ NK细胞增殖期增加、分泌期回落，CD11c⁺ NK细胞分泌期明显增加，CD16⁺ NK细胞维持较低水平。CD11c⁺ NK细胞表达LILRB1、KIR和KLRC家族受体，可识别绒毛外滋养细胞表面的HLA-G、HLA-C和HLA-E分子。在另一组5例早孕蜕膜样本中，空间成像显示CD11c⁺ NK细胞富集于HLA-G⁺绒毛外滋养细胞密集区，并可见细胞间接触;转录组上与经典蜕膜dNK1细胞高度相似，提示其可能参与母胎界面互作，具体功能仍需进一步研究。
慢性子宫内膜炎的三项标志性免疫改变
以健康图谱为参照，研究分析了34位参与研究的慢性子宫内膜炎患者的内膜改变，识别出三项标志性扰动。1)参与滋养细胞互作的CD11c⁺ NK细胞在增殖期和分泌期均显著减少;2)Tfh驱动的生发中心反应过度活化。Tfh样细胞表达BCL6、CXCR5、CXCL13、IL21等经典标志，并经CXCL13-CXCR5、IL21-IL21R与B细胞偶联，促进B细胞增殖和分化;3)形成淋巴细胞聚集体。T细胞、B细胞与浆细胞共同形成类三级淋巴结构样特征，此类结构常见于肿瘤与自身免疫病，健康内膜偶见少量聚集，而慢性子宫内膜炎患者中其数量与面积均显著增加。
研究据此提出，内膜局部的生发中心样反应可能是相关浆细胞的重要来源之一。为排除健康对照中低水平CD138⁺细胞浸润可能带来的混杂，研究还在严格CD138阴性的对照样本中进行了限定性分析，上述主要免疫改变仍然存在。
中德五中心队列显示淋巴细胞聚集体与不良妊娠结局相关
动物实验明确潜在机制后，团队联合中德五家生殖中心，纳入229位接受试管婴儿(IVF-ET)助孕的女性，均在移植前增殖期完成子宫内膜活检。回顾性分析显示，未能获得临床妊娠或活产的女性，其子宫内膜淋巴细胞聚集体数量和面积均较高，且这一结果在五个中心具有一致性;校正年龄、BMI、激素水平及移植胚胎数量和质量等变量后，相关性仍然存在。ROC分析中，聚集体数量和面积区分临床妊娠结局的AUC分别为0.73和0.75，区分活产结局的AUC均为0.78;同一组织中CD138⁺浆细胞密度对应的AUC分别为0.52和0.49。结果提示，淋巴细胞聚集体可能提供传统浆细胞计数之外的重要信息，为妊娠结局风险识别提供了值得进一步验证的新方向。这里的比较针对妊娠结局区分度，并不等同于慢性子宫内膜炎诊断效能的比较。
在研究开展期间，团队观察到部分反复种植失败的女性CD138染色未达到慢性子宫内膜炎的诊断阈值，但子宫内膜组织中可见较明显的淋巴细胞聚集;经临床评估和规范治疗后，她们最终获得妊娠并活产。研究队列中还有部分聚集体较多的患者虽能成功种植，但最终未能获得活产，提示这一免疫学改变可能持续影响胚胎着床后的妊娠维持。但这些个案尚不足以判断诊断效能，其临床价值仍需在标准化检测基础上通过前瞻性研究进一步验证。
(一位曾经历反复种植失败的女性，经治疗后成功妊娠并顺利分娩，返院与团队合影)
研究意义与临床价值
建立全月经周期子宫内膜免疫参照。本研究将子宫内膜免疫研究从少数时点的静态观察推进到覆盖完整生理周期的系统解析，为识别慢性子宫内膜炎、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等疾病偏离生理状态的免疫特征提供了重要标尺。
推进慢性子宫内膜炎的免疫学认识。研究将关注点从CD138⁺浆细胞数量拓展到Tfh样细胞与B细胞反应、NK细胞变化以及淋巴细胞聚集体的空间组织，呈现了更完整的疾病免疫图景。
提出具有临床转化潜力的组织学指标。淋巴细胞聚集体对妊娠结局的区分度高于同一组织中的CD138⁺浆细胞密度，提示免疫细胞的空间组织可能提供传统浆细胞计数之外的重要信息。这一发现为妊娠失败相关内膜免疫因素的识别、慢性子宫内膜炎的精细评估及风险分层研究提供潜在指标。
作者与合作单位
杨玲桃、杨静、李玉叶、苏依依、马欢为论文共同第一作者;李汉杰、刁梁辉、李奇渊、曾勇为共同通讯作者。
深圳中山妇产医院(深圳市围着床期生殖免疫重点实验室、深圳中山生殖医学与遗传研究所、广东省围着床期生殖免疫工程技术研究中心)为论文第一署名单位和第一通讯单位。五位共同第一作者中，杨玲桃、李玉叶、马欢署名单位为本院;包括上述作者，本院共有11位署名作者，分别为杨玲桃、李玉叶、马欢、蔡松辰、莫美兰、黄春宇、余姝毅、王琳琳、连若纯、曾勇、刁梁辉，他们在研究过程中分别承担了大量具体工作。
研究由深圳中山妇产医院、中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、厦门大学、南京大学医学院附属鼓楼医院、广东省妇幼保健院、广西壮族自治区生殖医院、广西医科大学第一附属医院、深圳市宝安区妇幼保健院、武汉大学人民医院、德国杜塞尔多夫大学医院和德国耶拿大学医院等中德多家临床和科研机构共同完成。
数据与代码
人类转录组数据及个体层面临床元数据已存入国家基因组科学数据中心GSA-Human数据库，登录号HRA008952，BioProject编号PRJCA030911，按参与者知情同意、伦理审批和数据保护要求实行受控访问。经处理的数据与Source Data随论文提供。
1. GitHub：https://github.com/YJ-STU/endometrium_scRNA
2. Zenodo：https://doi.org/10.5281/zenodo.21216175
3. 交互式子宫内膜免疫图谱：http://119.8.233.169:5010
基金支持
本研究获得国家自然科学基金(32425024、82272944、82371684、82571923)、深圳市医学研究专项资金(B2302006)、深圳市科技计划(KQTD20210811090115019、SYSRD20250529113008011)、德国联邦教育与研究部(BMBF)项目(01GR2305A)资助。
致谢
研究团队感谢所有参与本研究的志愿者与患者，她们提供的样本与临床信息是这项工作的基础。团队感谢所有合作者的倾力支持!
感谢杨祖耀教授、翟冰教授在研究过程中给予的学术指导与专业意见，感谢李铭婷、聂建政在单细胞RNA文库构建中提供的技术协助，感谢吴素琴对小鼠实验的支持。
