深圳中山妇产医院
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2026.09.09
2026年8月25日，以深圳中山妇产医院为通讯单位的研究论文《Targeting the ALDH-RA Axis with RE-Exo@HA hydrogel to achieve scarless endometrial regeneration and fertility restoration in intrauterine adhesions》在《Journal of Controlled Release》(最新影响因子12.4)正式在线发表。
这项研究发现ALDH1A1/ALDH1A2可作为宫腔粘连(IUA)中耗竭的再生性子宫内膜间充质干细胞(eMSCs)亚群的标记物，阐明ALDH-RA轴是驱动子宫内膜修复的核心机制，并据此构建RE-Exo@HA新型水凝胶，在小鼠模型中成功实现了无瘢痕子宫内膜再生和生育力恢复，为实现子宫内膜的无瘢痕修复和生育能力恢复提供了极具前景的治疗策略。
研究背景
宫腔粘连(IUA)是导致女性子宫性不孕的主要原因之一，其病理特征是子宫内膜纤维化和功能性再生能力的丧失。eMSCs的功能障碍是宫腔粘连发病的核心环节。然而，由于缺乏与疾病严重程度和纤维化进程可靠相关的标志物，阻碍了对其病理机制的深入理解和靶向治疗方法的开发。
核心发现：ALDH1A1和ALDH1A2——子宫内膜再生的关键标记物
本研究通过高通量筛选，首次鉴定出ALDH1A1和ALDH1A2作为与宫腔粘连紧密相关的全新子宫内膜间充质干细胞标志物。研究发现：
ALDHHigh eMSCs亚群功能卓越：相较于ALDHLow亚群，ALDHHigh eMSCs展现出更强的自我更新、增殖、蜕膜化和促血管生成能力，同时纤维化特性显著降低。
ALDHHigh eMSCs缺失是宫腔粘连发生的关键：在宫腔粘连患者的子宫内膜组织和瘢痕区域中，ALDH1A1和ALDH1A2的表达水平显著下降。移植ALDHHigheMSCs可有效促进小鼠宫腔粘连模型中的子宫内膜的恢复与再生。
作用机制——ALDH-RA信号轴：研究表明，ALDHHigh eMSCs通过分泌更多的全反式维 A 酸(ATRA)发挥促再生作用，该作用依赖于ALDH-RA信号轴。全反式维 A 酸(ATRA)与17β 雌二醇(E2)协同作用，能促进子宫内膜腺体类器官的生长，并能够将功能失调的ALDHLow eMSCs重编程为更具再生潜力的功能表型。
技术创新：RE-Exo@HA水凝胶——模拟自然，精准修复
基于上述发现，研究团队创新性地构建了RE-Exo@HA新型水凝胶。该凝胶系统巧妙地将ATRA和E2封装在间充质干细胞来源的外泌体中，再嵌入透明质酸水凝胶基质内。
高效递送和协同作用：这种双重封装策略极大地提高了药物的生物利用度，在较低浓度下即可达到显著疗效。此外，ATRA和E2协同作用，不仅促进了子宫内膜上皮的再生，还能抑制异常的间质激活和肌成纤维细胞分化，实现了“促再生”与“抗纤维化”的双重目标。
显著改善治疗效果：在小鼠宫腔粘连模型中，RE-Exo@HA水凝胶有效恢复了子宫形态，增加了子宫内膜腺体数量，减少了纤维化面积。更重要的是，它显著改善了妊娠结局，表现为着床位点和存活胚胎数增加，胎儿畸形率降低，后代出生后存活率提高。
研究意义与临床价值
确立新标志物：本研究确立了ALDH1A1/ALDH1A2作为功能性eMSCs的关键标志物，为理解子宫内膜再生与纤维化的平衡机制提供了新视角。
阐明新机制：揭示了ALDH-RA轴是调控子宫内膜修复的核心机制，为治疗宫腔粘连和其他纤维化疾病提供了新的药物靶点。
提供新疗法：开发的RE-Exo@HA水凝胶是一种安全、高效、可规模化生产的无细胞治疗方法。它整合了物理屏障防粘连、ATRA和E2促再生以及纳米载体靶向递送的三大优势，相比现有的手术、雌激素疗法或干细胞移植，在疗效、安全性和可及性方面均展现出显著优势，有望成为宫腔粘连临床治疗的全新选择。
作者与合作单位
深圳中山妇产医院(深圳市围着床期生殖免疫重点实验室、深圳中山生殖医学与遗传研究所、广东省围着床期生殖免疫工程技术研究中心)为论文唯一通讯单位。本院共有4位署名作者，分别为徐建勇，李美琪，张静婷，石少权，他们在研究过程中分别承担了大量具体工作。其中，徐建勇为论文的唯一通讯作者。
徐建勇，临床医学中心，研究员。香港大学，博士，深圳海外高层次人才。主要研究干细胞与组织再生修复在疾病治疗中的应用。已发表相关SCI论文40余篇，单篇高引仅400次。
本研究由深圳中山妇产医院、深圳大学医学院、青岛大学妇女儿童医院、齐鲁工业大学(山东省科学院)科技服务平台、东北农业大学生命科学学院(黑龙江省动物细胞与遗传工程重点实验室)等多家科研与医疗机构共同完成。
基金支持
本研究获得广东省基础与应用基础研究基金(2021A1515012484、2023A1515010181)的资助。
致谢
研究团队感谢所有参与本研究的志愿者与患者，她们提供的样本与临床信息是这项工作的基础;团队感谢所有合作者的倾力支持。
