免疫异常 vs 代谢紊乱？---- 深圳中山妇产医院联合厦门大学最新研究成果揭示胚胎种植失败的子宫内膜“密码”

　　近日，深圳中山妇产医院与厦门大学附属第一医院妇产科、厦门大学医学院合作开展的一项研究，已在国际学术期刊《Journal of Translational Medicine》上发表 Molecular subtype of recurrent implantation failure reveals distinct endometrial etiology of female infertility。该研究通过严谨的生物信息学分析和临床验证，首次提出了RIF患者子宫内膜存在两种主要分子亚型——免疫驱动型(RIF-I)和代谢驱动型(RIF-M)。这一发现深化了对RIF异质性的理解，并为探索基于分子特征的个性化干预策略提供了科学依据。

　　试管婴儿反复种植失败(RIF)是辅助生殖领域最具挑战性的难题之一。长期以来，RIF的诊断和治疗因其病因复杂且异质性高而充满不确定性，导致经验性治疗效果不一，患者承受巨大的身心和经济负担。

　　本研究在深圳中山妇产医院和厦门大学附属第一医院妇产科，厦门大学的紧密合作下，通过整合多中心、多平台子宫内膜转录组数据集，并结合前瞻性收集的临床样本，克服了以往研究样本量小、平台异质性等局限，首次从分子层面精准定义了RIF的两种主要亚型。

　　01揭示RIF子宫内膜的分子异质性

　　研究团队对1,776个RIF相关差异表达***(DEGs)进行了深入分析，首次识别出两种具有独特分子特征的RIF亚型：免疫驱动型RIF(RIF-I)和代谢驱动型RIF(RIF-M)。

　　这一发现提示RIF可能并非单一疾病实体，其病理机制存在多样性。

　　02RIF-I：免疫与炎症通路活化

　　RIF-I亚型患者的子宫内膜表现出IL-17和TNF等免疫相关信号通路的显著活化，并伴随浆细胞样树突状细胞、巨噬细胞、Th17细胞和CD56dimNK细胞等效应免疫细胞的相对富集。

　　同时，RIF-I患者抗核抗体(ANA)水平较高，这与自身免疫在部分RIF患者中可能发挥作用的推测相符。这些特征为探讨免疫调节在RIF-I管理中的应用提供了基础。

　　03RIF-M：代谢与激素稳态失衡

　　RIF-M亚型主要表现为氧化磷酸化、脂肪酸代谢和类固醇激素生物合成等代谢通路的活跃改变。研究还观察到生物钟核心***PER1的表达异常，提示代谢紊乱可能影响子宫内膜对激素信号的响应，进而影响容受性。

　　RIF-M患者较高的BMI水平与吸烟史之间的负相关性也提示生活方式因素对子宫内膜代谢功能的影响。

　　04开发MetaRIF分子分类器

　　基于上述发现，研究团队构建了MetaRIF分子分类器，旨在辅助临床对RIF亚型进行鉴别。该分类器在独立验证队列中表现出良好的分类性能(AUC分别为0.94和0.85)，优于现有部分已发表的***标记，初步展现了其在临床应用中的潜力。

　　05探索亚型特异性干预方向

　　研究利用药物-***表达关联数据库(CMap)进行了初步的药物预测。对于RIF-I亚型，雷帕霉素被识别为潜在的候选药物，其免疫调节作用可能有助于改善子宫内膜的免疫微环境。

　　对于RIF-M亚型，前列腺素及其类似物被提示为潜在干预方向，鉴于前列腺素在子宫内膜重塑和血管功能中的关键作用，这一发现为后续研究提供了靶点。

　　我院生殖免疫科连若纯主任指出：

　　“这项合作研究成果为我们更深入理解反复种植失败(RIF)的机制提供了新的线索，也进一步增强了我们对“量体裁衣式”个体化治疗的信心。

　　过去十余年，我们团队始终专注于子宫内膜免疫状态的评估，特别是在免疫异常相关内膜病因的识别与干预方面，积累了丰富的临床经验。目前，已有多家医院采用我们开发的子宫内膜免疫检测技术，用于服务疑难患者。我们也正与同行一道，持续探索更具针对性的免疫诊疗方案。

　　与此同时，我们正在推进对子宫内膜的分子分型研究，力求更系统地评估个体差异，优化治疗策略。未来，我们将继续深耕这一领域，携手国内外专家，共同推动RIF诊疗迈向更精准、更高效的方向，帮助更多患者实现生育梦想。”

　　厦门大学博士生杨静、我院助理研究员杨玲桃博士和厦门大学医学院周颖实验师为本研究共同第一作者。我院生殖医学临床研究中心主任刁梁辉博士，厦门大学附属第一医院陈琼华教授和厦门大学医学院李奇渊教授为本研究通讯作者。本研究获得国家自然科学基金和国家重点研发计划资助。

　　原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12967-025-06771-1